L’affaire Amgen v. Sanofi, emblématique de l’incertitude liée à l’obtention d’une protection par brevet pour un anticorps aux Etats-Unis

Les étapes clés du litige autour des anticorps anti-PCSK9 : 

• Après une première décision de la Cour de District du Delaware validant les brevets Amgen (US 8,829,165 et US 8,859,741), la décision de la Cour d’Appel Fédérale rendue en 2017, dans l’affaire Amgen v. Sanofi (Amgen v. Sanofi, 872 F.3d 1367 (Fed. Cir. 2017)) a renversé la pratique établie et poussé l’USPTO à modifier sa pratique et réhaussé drastiquement les critères requis pour se conformer à l’exigence de suffisance de description.
   
•  En janvier 2019, la Cour Suprême a rejeté le recours d’Amgen qui demandait l’annulation de cette décision Fédérale.
   
• Cependant, en février 2019, lors du renvoi pour le second procès ordonné par la Cour d’Appel Fédérale, un jury du District du Delaware a estimé que les revendications 19 et 29 du brevet US 8,829,165 ainsi que la revendication 7 du brevet US 8,859,741 remplissaient effectivement les critères de « written description » et d’« enablement » et qu’elles étaient donc valides.
   
• Dans son opinion du 28 aout 2019, le Tribunal de district du Delaware, aux États-Unis, a finalement considéré qu’une expérimentation excessive était nécessaire à l’homme du métier pour mettre en œuvre l’objet des revendications examinées sur l’ensemble de leur portée. Les revendications ne répondaient donc pas au critère d’« enablement ». 
   
• Amgen a déposé son mémoire d'ouverture à la Cour d'Appel du Circuit Fédéral le 21 février 2020. Le 25 mars, Bristol-Myers Squibb Company et Merck Sharp & Dohme ont déposé des mémoires d’amicus curiae en faveur d'Amgen soutenant notamment que cette décision empêcherait un breveté de revendiquer un ensemble d'anticorps à moins d’avoir identifié chacun des anticorps possibles dans les revendications. Selon eux, cette restriction de la portée des brevets pourrait limiter l’innovation, au détriment des patients et des médecins.

« Written description » et « Enablement »

•  Le critère de « written description » implique notamment qu’une description complète de l’invention soit fournie dans le brevet.

         -    La décision Ariad (Ariad Pharmaceuticals, Inc. v. Eli Lilly and Company (Fed. Circ. 2010)) avait déjà établi que lorsque les revendications de large portée ne peuvent se baser sur l’art antérieur pour répondre au critère de « written description », le brevet devait (i) soit divulguer des caractéristiques communes à l’ensemble des membres du genre revendiqué soit (ii) fournir un nombre représentatif d’exemples « d’espèces » du genre revendiqué.

         -  Dans le cas des brevets ‘165 et ‘741, la Cour de District du Delaware avait considéré que les témoignages d’experts apportaient des preuves suffisantes que les anticorps divulgués étaient représentatifs du genre de sorte que le critère de « written description » était rempli.

•  Le critère d’« enablement » requiert distinctement, que l’invention soit décrite de façon à permettre aux tiers de mettre en œuvre l’invention (typiquement la fabriquer et l’utiliser). Ce critère n’est pas rempli s’il existe un mode de réalisation dans la portée de la revendication, que l’homme du métier ne pourrait mettre en œuvre sans effort excessif. 

La Cour a estimé que la mise en œuvre des revendications sur l’ensemble de la portée revendiquée nécessitait un effort excessif, en considérant les points suivants :
-    Le nombre d’anticorps tombant dans la portée de la revendication est tel que des millions de candidats pourraient répondre aux caractéristiques fonctionnelles revendiquées.
-    Les substitutions dans la séquence d’un anticorps peuvent affecter sa fonction de façon imprévisible. La connaissance de la relation structure-fonction ne permet donc pas de s’affranchir de vérifier que de tels anticorps répondent bien aux caractéristiques fonctionnelles.
-    Même si des tests de routine sont utilisés, l’homme du métier devrait soit reproduire le travail des inventeurs et « découvrir les anticorps à nouveau », soit procéder par tâtonnements pour tester si les substitutions d’acides aminées n’altèrent pas les fonctions (car même les substitutions conservatrices peuvent avoir des effets inattendus).
-    Malgré la présence de deux exemples, le brevet n’indique pas comment prédire si un anticorps pourra se lier à certains résidus spécifiques de PCSK9.

Quelles recommandations faire aux demandeurs ?

Compte-tenu du refus de la Cour Suprême d’examiner le recours d’Amgen, le test du nouvel antigène semble définitivement abandonné pour l’examen de la brevetabilité des anticorps aux Etats-Unis.  Par ailleurs, s’agissant du test « du nombre d’espèces représentatives », comme de celui « des caractéristiques structurelles communes » utilisés pour vérifier le critère de « written description », ni l’USPTO, ni les Cours d’Appel du Circuit Fédéral n’ont à ce jour clarifié dans quelle mesure les exemples doivent être spécifiquement divulgués, de sorte que la brevetabilité et le maintien des brevets d’anticorps définis par leur épitope reste très difficile à prédire. Les décisions successives rapportées ci-dessus concernant ce critère illustrent la versatilité des critères à prendre en compte. Il est intéressant, à ce titre, de remarquer que la Cour de District du Delaware a finalement jugé que certaines revendications définissant l’anticorps par son site de fixation à l’antigène ne contrevenaient pas au critère de « written description ». 

Par ailleurs, jusqu’à récemment le critère d’« enablement » ne faisait pas significativement obstacle à la brevetabilité des revendications visant des anticorps. Il était notamment bien établi par le Circuit Fédéral que les méthodes utilisées pour générer et cribler des anticorps contre des antigènes spécifiques étaient des méthodes de routine. Les décisions récentes, telle que celle du District du Delaware, montrent que la situation évolue.

Dans ces conditions, la possibilité de fournir des exemples illustrant une diversité de structure au sein du genre revendiqué est favorable. Le breveté doit également disposer d’éléments dans sa demande lui permettant de limiter le nombre d’anticorps couverts et dans la mesure du possible de viser des substitutions spécifiques. La caractérisation précise du site de fixation de l’anticorps est un atout important. Dans ce contexte, les données de cristallographie constituent un standard, mais si la demande doit être déposée rapidement, des données obtenues par des tests relativement simples à mettre en œuvre (comme « l’epitope binning » ou « l’alanine scanning ») peuvent être utilisés pour caractériser la fonction des anticorps illustrés, et/ou élucider les relations structure/fonction et ainsi fournir d’éventuelles positions de repli. Idéalement, les exemples devraient permettre clairement et aisément à l’homme du métier de prédire, à partir d’une séquence d’anticorps, si la fonction revendiquée est remplie.

Notons enfin l’USPTO continue de délivrer, au compte-goutte certes, des brevets visant des anticorps définis par leur site de fixation à l’antigène. C’est par exemple le cas du brevet US 10,221,239, pour lequel l’examinateur avait initialement rejeté les revendications pour insuffisance de description en invoquant la décision Amgen v. Sanofi (Fed. Cir. 2017)). En réponse, le breveté a précisé/ limité le site de fixation de l’anticorps obtenant ainsi gain de cause. 

Compte tenu de l’incertitude liée à l’obtention du brevet et aux litiges éventuels l’obtention d’un brevet visant un anticorps défini par un épitope et non pas sa séquence peut s’apparenter à un parcours du combattant aux Etats-Unis. L’obtention d’une protection large couvrant de nombreuses espèces d’anticorps définis par un épitope reste cependant un atout important pour protéger les brevetés des produits des compétiteurs et ne devrait donc pas être écartée même si des positions de repli visant les séquences des anticorps sont à prévoir pour éviter toute déconvenue.